Disclaimer: This post is a research trend overview for informational purposes. Specific findings, statistics, and claims should be verified against the original papers before citation in academic work.

Prime Editing Reaches Patients: PM359's First Clinical Results in CGD

Gene editing technologies have advanced from laboratory proof-of-concept to clinical application with remarkable speed. CRISPR-Cas9, the first broadly applied gene editor, entered clinical trials in 2019 and received its first therapeutic approval (Casgevy for sickle cell disease) in 2023. But CRISPR-Cas9 operates by creating double-strand DNA breaks at target sites—a mechanism that is effective but carries inherent risks. Double-strand breaks can trigger unintended insertions, deletions, chromosomal rearrangements, and activation of DNA damage response pathways. The cell's own repair machinery fills in the gap, but the outcome is not always what the designer intended.

Prime editing, developed by David Liu's group at the Broad Institute, was designed to address these limitations. It rewrites DNA sequences without creating double-strand breaks, using a modified Cas9 that nicks only one strand of the DNA helix and a reverse transcriptase that writes the desired edit directly into the genome. The result is precise, predictable editing—a "search and replace" operation rather than a "cut and hope" approach.

PM359 has now produced the first clinical results for prime editing in a human patient, targeting chronic granulomatous disease (CGD).

Chronic Granulomatous Disease: A Test Case for Precision

CGD is a rare inherited immunodeficiency in which neutrophils—white blood cells that form the front line of innate immunity—cannot produce the reactive oxygen species needed to kill ingested bacteria and fungi. The underlying defect is in the NADPH oxidase complex, a multi-subunit enzyme that generates superoxide. Mutations in any of the genes encoding NADPH oxidase subunits (most commonly CYBB on the X chromosome) result in neutrophils that can engulf pathogens but cannot destroy them.

Patients with CGD suffer from recurrent, life-threatening bacterial and fungal infections beginning in childhood. Current management relies on prophylactic antibiotics and antifungals, interferon-gamma injections, and, in severe cases, allogeneic bone marrow transplantation—which carries its own risks of graft-versus-host disease and transplant-related mortality.

CGD is a compelling target for gene editing because the therapeutic goal is well-defined: restore NADPH oxidase function in neutrophils. The disease is monogenic (caused by mutations in a single gene), the affected cell type (hematopoietic stem cells that give rise to neutrophils) is accessible for ex vivo editing, and the functional readout (NADPH oxidase activity, measured by the dihydrorhodamine flow cytometry assay) is quantitative and clinically validated.

The PM359 Results

The first clinical results of PM359, reported by CRISPR Medicine News, demonstrate restoration of NADPH oxidase activity in the patient's neutrophils at two time points:

• Day 15: NADPH oxidase activity restored in 58% of neutrophils
• Day 30: NADPH oxidase activity restored in 66% of neutrophils

Claim	Source	Confidence	Status
PM359 is the first-ever prime editing therapy with clinical results	CRISPR Medicine News, 2025	High	Reported as first
NADPH oxidase activity restored in 58% of neutrophils by Day 15	CRISPR Medicine News, 2025	High	Stated in source
NADPH oxidase activity restored in 66% of neutrophils by Day 30	CRISPR Medicine News, 2025	High	Stated in source
Prime editing does not create double-strand DNA breaks	Established literature (Liu et al.)	High	Mechanism of prime editing
250+ gene editing clinical trials are currently active	CRISPR Medicine News, 2025	Medium	Reported count

These numbers are clinically meaningful. Healthy individuals have NADPH oxidase activity in virtually all neutrophils. Carriers of X-linked CGD (typically mothers of affected boys) have activity in roughly 50% of neutrophils due to X-inactivation and are generally asymptomatic, suggesting that restoring activity in a majority of neutrophils should be sufficient for clinical benefit. The 58-to-66% trajectory from Day 15 to Day 30 also suggests that engraftment of edited hematopoietic stem cells is ongoing and that the edited cells are contributing increasingly to the neutrophil pool.

Prime Editing vs. CRISPR-Cas9: The Mechanistic Distinction

The clinical significance of PM359 extends beyond CGD to the broader question of which gene editing platform is most suitable for therapeutic applications. CRISPR-Cas9 creates double-strand breaks, which the cell repairs through one of two pathways: non-homologous end joining (NHEJ), which is error-prone and creates insertions or deletions; or homology-directed repair (HDR), which can insert a desired sequence but is inefficient in most therapeutically relevant cell types.

Prime editing avoids both pathways. The prime editor—a fusion of a Cas9 nickase and a reverse transcriptase—nicks one DNA strand, uses the pegRNA (prime editing guide RNA) as a template to write the desired edit, and allows the cell's mismatch repair machinery to incorporate the change into both strands. No double-strand break means no NHEJ-mediated insertions or deletions at the target site, no chromosomal rearrangements, and no large deletions that have been observed with Cas9 in some contexts.

This mechanistic difference has practical implications for safety. Double-strand breaks activate p53-mediated DNA damage response pathways, and cells with pre-existing p53 mutations may be positively selected during the editing process—a concern for oncogenic risk in gene therapies targeting hematopoietic stem cells. Prime editing's nick-based mechanism does not trigger the same damage response, at least in principle.

Context: The Gene Editing Clinical Landscape

PM359 enters a clinical landscape with over 250 active gene editing clinical trials, the vast majority using CRISPR-Cas9 or base editing. These trials span hematological diseases (sickle cell, beta-thalassemia, CGD), cancers (CAR-T cell engineering), infectious diseases (HIV), and inherited metabolic disorders.

Prime editing's entry into the clinic is later than CRISPR-Cas9 and base editing because the prime editor protein is larger, the delivery requirements are more demanding, and the editing efficiency in therapeutically relevant cell types took longer to optimize. PM359's results suggest that these technical barriers have been sufficiently overcome for at least some applications.

Open Questions

Off-target editing: Prime editing has lower off-target rates than Cas9 in preclinical studies, but clinical-grade off-target analysis—whole genome sequencing of engrafted cells at scale—is needed to confirm this advantage in a therapeutic context.

Scalability: Ex vivo editing of hematopoietic stem cells requires apheresis, CD34+ cell selection, electroporation, and reinfusion—a complex and expensive manufacturing process. Can prime editing be delivered in vivo to avoid this bottleneck?

Generalizability: CGD is an ideal target for prime editing because a single point mutation can be corrected and the functional readout is clear. For diseases caused by large deletions, structural variants, or polygenic interactions, prime editing's search-and-replace mechanism may not suffice, and the platform's clinical scope remains to be defined.

The transition of prime editing from laboratory technique to clinical therapy is a milestone for the gene editing field. PM359's early results in CGD provide the first human evidence that prime editing can achieve clinically meaningful levels of gene correction, and they do so through a mechanism that avoids the double-strand breaks that have been both the power and the liability of CRISPR-Cas9.

---

면책 조항: 이 게시물은 정보 제공 목적의 연구 동향 개요이다. 학술 연구에서 인용하기 전에 구체적인 연구 결과, 통계 및 주장은 원본 논문을 통해 반드시 확인해야 한다.

프라임 편집, 환자에게 적용되다: CGD에서의 PM359 최초 임상 결과

유전자 편집 기술은 놀라운 속도로 실험실 개념 증명 단계에서 임상 적용 단계로 발전하였다. 최초로 광범위하게 적용된 유전자 편집 도구인 CRISPR-Cas9는 2019년 임상시험에 진입하였고, 2023년에는 첫 치료제 승인(겸상적혈구병 치료제 Casgevy)을 획득하였다. 그러나 CRISPR-Cas9는 표적 부위에 이중 가닥 DNA 절단(double-strand DNA break)을 유발하는 방식으로 작동한다. 이 기전은 효과적이지만 고유한 위험을 수반한다. 이중 가닥 절단은 의도치 않은 삽입, 결실, 염색체 재배열, 그리고 DNA 손상 반응 경로의 활성화를 유발할 수 있다. 세포 자체의 복구 기구가 절단 부위를 메우지만, 그 결과가 항상 설계자의 의도와 일치하지는 않는다.

Broad Institute의 David Liu 연구진이 개발한 프라임 편집(prime editing)은 이러한 한계를 극복하기 위해 고안되었다. 이 기술은 이중 가닥 절단 없이 DNA 서열을 재작성하며, DNA 이중 나선의 한쪽 가닥만을 절단하는 변형된 Cas9와 원하는 편집 내용을 유전체에 직접 기록하는 역전사효소(reverse transcriptase)를 활용한다. 그 결과, "자르고 기대는" 방식이 아닌 "검색 및 교체" 방식으로 정밀하고 예측 가능한 편집이 구현된다.

PM359는 만성 육아종병(chronic granulomatous disease, CGD)을 표적으로 하여 인체 환자에서 프라임 편집의 최초 임상 결과를 도출하였다.

만성 육아종병: 정밀 편집을 위한 시험 사례

CGD는 선천 면역의 최전선을 담당하는 백혈구인 호중구(neutrophil)가 섭취한 세균 및 진균을 사멸시키는 데 필요한 활성산소종(reactive oxygen species)을 생성하지 못하는 희귀 유전성 면역결핍 질환이다. 근본적인 결함은 초과산화물(superoxide)을 생성하는 다중 소단위 효소인 NADPH 산화효소 복합체(NADPH oxidase complex)에 있다. NADPH 산화효소 소단위를 암호화하는 유전자(가장 흔하게는 X 염색체의 CYBB)에 돌연변이가 발생하면, 호중구가 병원체를 포식할 수는 있지만 이를 파괴하지 못하게 된다.

CGD 환자는 소아기부터 재발성 생명위협 세균 및 진균 감염으로 고통받는다. 현재의 치료는 예방적 항생제 및 항진균제 투여, 인터페론-감마 주사에 의존하며, 중증의 경우 이식편대숙주병(graft-versus-host disease) 및 이식 관련 사망의 위험을 수반하는 동종 골수 이식을 시행한다.

CGD는 치료 목표가 명확하게 정의되어 있어 유전자 편집의 매력적인 표적이다. 즉, 호중구에서 NADPH 산화효소 기능을 회복시키는 것이다. 이 질환은 단일 유전자 질환(단일 유전자의 돌연변이에 의한 발병)이며, 호중구의 기원이 되는 조혈모세포(hematopoietic stem cell)는 체외(ex vivo) 편집이 가능하고, 기능적 판독 지표(NADPH 산화효소 활성, 다이하이드로로다민 유세포분석법으로 측정)는 정량적이며 임상적으로 검증되어 있다.

PM359 결과

CRISPR Medicine News가 보고한 PM359의 첫 임상 결과는 두 시점에서 환자 호중구의 NADPH 산화효소 활성 회복을 입증하였다.

• 15일차: 호중구의 58%에서 NADPH 산화효소 활성 회복
• 30일차: 호중구의 66%에서 NADPH 산화효소 활성 회복

주장	출처	신뢰도	상태
PM359는 임상 결과를 보유한 최초의 프라임 편집 치료제이다	CRISPR Medicine News, 2025	높음	최초로 보고됨
15일차까지 호중구의 58%에서 NADPH 산화효소 활성 회복	CRISPR Medicine News, 2025	높음	출처에 명시됨
30일차까지 호중구의 66%에서 NADPH 산화효소 활성 회복	CRISPR Medicine News, 2025	높음	출처에 명시됨
프라임 편집은 이중 가닥 DNA 절단을 유발하지 않는다	기존 문헌 (Liu et al.)	높음	프라임 편집의 기전
현재 250건 이상의 유전자 편집 임상시험이 진행 중이다	CRISPR Medicine News, 2025	중간	보고된 건수

이 수치들은 임상적으로 의미가 있다. 건강한 개인은 사실상 모든 호중구에서 NADPH 산화효소 활성을 보인다. X-연관 CGD 보인자(일반적으로 이환된 남아의 어머니)는 X-불활성화로 인해 약 50%의 호중구에서만 활성을 보이지만 대체로 무증상이며, 이는 대다수의 호중구에서 활성을 회복시키는 것이 임상적 이익을 위해 충분할 것임을 시사한다. 또한 15일째부터 30일째까지의 58~66% 추이는 편집된 조혈모세포의 생착이 진행 중이며 편집된 세포들이 점차 호중구 풀에 기여하고 있음을 시사한다.

Prime Editing 대 CRISPR-Cas9: 기전적 차이

PM359의 임상적 의의는 CGD를 넘어, 어떤 유전자 편집 플랫폼이 치료적 적용에 가장 적합한지라는 더 넓은 문제로 확장된다. CRISPR-Cas9는 이중가닥 절단을 생성하며, 세포는 두 가지 경로 중 하나를 통해 이를 복구한다. 오류가 발생하기 쉽고 삽입 또는 결실을 유발하는 비상동말단연결(NHEJ), 또는 원하는 서열을 삽입할 수 있지만 치료적으로 관련된 대부분의 세포 유형에서 비효율적인 상동성 지향 복구(HDR)가 그것이다.

Prime editing은 두 경로를 모두 회피한다. Prime editor—Cas9 니카아제와 역전사효소의 융합 단백질—는 DNA 한 가닥에 닉을 만들고, pegRNA(prime editing guide RNA)를 주형으로 사용하여 원하는 편집을 작성하며, 세포의 미스매치 복구 기구가 변화를 양쪽 가닥에 통합하도록 한다. 이중가닥 절단이 없다는 것은 표적 부위에서 NHEJ 매개 삽입 또는 결실이 없음을 의미하고, 염색체 재배열도 없으며, 일부 상황에서 Cas9와 함께 관찰된 큰 결실도 발생하지 않는다.

이러한 기전적 차이는 안전성에 실질적인 함의를 갖는다. 이중가닥 절단은 p53 매개 DNA 손상 반응 경로를 활성화하며, 기존에 p53 돌연변이를 가진 세포들이 편집 과정에서 양성 선택될 수 있는데, 이는 조혈모세포를 표적으로 하는 유전자 치료에서 종양 형성 위험에 대한 우려 사항이다. Prime editing의 닉 기반 기전은 적어도 원칙적으로는 동일한 손상 반응을 유발하지 않는다.

맥락: 유전자 편집 임상 현황

PM359는 250개 이상의 활성 유전자 편집 임상시험이 진행 중인 임상 환경에 진입하고 있으며, 그 대다수는 CRISPR-Cas9 또는 염기 편집을 사용한다. 이 시험들은 혈액 질환(겸상적혈구 질환, 베타-지중해 빈혈, CGD), 암(CAR-T 세포 공학), 감염성 질환(HIV), 유전성 대사 장애에 걸쳐 있다.

Prime editing의 임상 진입은 CRISPR-Cas9 및 염기 편집보다 늦었는데, 이는 prime editor 단백질이 더 크고, 전달 요건이 더 까다로우며, 치료적으로 관련된 세포 유형에서의 편집 효율 최적화에 더 오랜 시간이 걸렸기 때문이다. PM359의 결과는 이러한 기술적 장벽이 적어도 일부 적용 분야에서는 충분히 극복되었음을 시사한다.

미해결 과제

오프타겟 편집: Prime editing은 전임상 연구에서 Cas9보다 낮은 오프타겟 비율을 보이지만, 치료적 맥락에서 이 이점을 확인하기 위해서는 대규모로 생착된 세포에 대한 전체 게놈 시퀀싱을 포함한 임상 등급의 오프타겟 분석이 필요하다.

확장성: 조혈모세포의 생체 외 편집에는 성분채집술, CD34+ 세포 선별, 전기천공, 재주입이 필요하며, 이는 복잡하고 비용이 많이 드는 제조 공정이다. 이 병목 현상을 피하기 위해 prime editing을 생체 내로 전달할 수 있을까?

일반화 가능성: CGD는 단일 점 돌연변이를 교정할 수 있고 기능적 판독이 명확하기 때문에 prime editing의 이상적인 표적이다. 대규모 결실, 구조적 변이, 또는 다유전자 상호작용에 의해 유발되는 질환의 경우, prime editing의 검색-및-교체 기전이 충분하지 않을 수 있으며, 플랫폼의 임상적 범위는 아직 규명되어야 한다.

프라임 편집(prime editing)이 실험실 기술에서 임상 치료법으로 전환된 것은 유전자 편집 분야의 중요한 이정표이다. 만성 육아종병(CGD)에서 PM359의 초기 결과는 프라임 편집이 임상적으로 의미 있는 수준의 유전자 교정을 달성할 수 있다는 최초의 인체 근거를 제공하며, 이는 CRISPR-Cas9의 강점인 동시에 약점이었던 이중 가닥 절단(double-strand break)을 회피하는 메커니즘을 통해 이루어진다.

---