Trend AnalysisBiology & Life Sciences
RNA Interference Therapeutics: siRNA Delivery from Liver to Lung and Beyond
RNA interference (RNAi) — silencing specific genes by delivering small interfering RNA (siRNA) — has matured from a laboratory tool to FDA-approved therapeutics. Lin Xiong, Shuang Chen, Sihui Li et al...
By Sean K.S. Shin
This blog summarizes research trends based on published paper abstracts. Specific numbers or findings may contain inaccuracies. For scholarly rigor, always consult the original papers cited in each post.
The Question
RNA interference (RNAi) — silencing specific genes by delivering small interfering RNA (siRNA) — has matured from a laboratory tool to FDA-approved therapeutics. Lin Xiong, Shuang Chen, Sihui Li et al. (2025) and inclisiran (2021) established that liver-targeted siRNA can treat genetic and cardiovascular diseases. But liver targeting exploits a natural tropism of lipid nanoparticles (LNPs) for hepatocytes via ApoE-mediated uptake. The next frontier is extrahepatic delivery — lung, brain, tumour, muscle — where no such natural targeting mechanism exists. Can delivery technology extend RNAi's therapeutic reach beyond the liver?
Landscape
L. Xiong et al. (2025) developed ATP-responsive tumour-targeted LNPs for siRNA delivery in melanoma. The innovation: LNPs modified with phenylboronic acid (PBA) for tumour targeting via sialic acid interaction on tumour cell surfaces, with ATP-responsive intracellular siRNA release. This stimulus-responsive design addresses the challenge of premature siRNA release in blood and off-target delivery to healthy tissues.
Ooi et al. (2024) designed biodegradable hyperbranched poly(β-amino ester) carriers for siRNA delivery. Unlike LNPs (which persist in tissues for days), these polymers degrade rapidly after siRNA release, reducing potential toxicity from carrier accumulation. Their branched architecture provides more siRNA binding sites per molecule than linear polymers, improving loading efficiency.
Ahmed (2024) reviewed LNP-mediated siRNA delivery for Alzheimer's disease — a target requiring blood-brain barrier (BBB) crossing, the most challenging delivery barrier in medicine. Current approaches include receptor-mediated transcytosis (transferrin receptor-targeted LNPs), focused ultrasound BBB opening, and intranasal delivery that bypasses the BBB entirely.
Cabibbo et al. (2024) developed inhalable lipid-polymer hybrid nanoparticles for pulmonary siRNA delivery, demonstrating effective siRNA transfection in lung cancer cells as a proof of concept for respiratory applications.
Key Claims & Evidence
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| Claim | Evidence | Verdict |
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| PBA-modified, ATP-responsive LNPs achieve tumour-targeted siRNA delivery and intracellular release | Enhanced melanoma efficacy vs. non-responsive LNPs (L. Xiong et al. 2025) | Demonstrated in preclinical models |
| Biodegradable polymers reduce carrier-related toxicity | Rapid degradation after siRNA release demonstrated (Ooi et al. 2024) | Supported; long-term safety advantages likely |
| BBB-crossing siRNA delivery is feasible for neurodegenerative diseases | Multiple approaches reviewed; receptor-mediated transcytosis most advanced (Ahmed 2024) | Early stage; clinical translation challenging |
| Inhalable siRNA reaches lung cells | Nebulised lipid-polymer hybrids achieve pulmonary delivery in cancer cell models (Cabibbo et al. 2024) | Demonstrated as proof of concept; dose uniformity across lung regions needs optimisation |
Open Questions
Extrahepatic targeting: Can ionisable lipid chemistry be designed to preferentially target lung, brain, or muscle over liver? Selective organ targeting (SORT) LNPs are emerging but not yet clinically validated.
Durability: siRNA silencing is transient (~3–6 months per dose for liver targets). Can self-amplifying RNA or repeated dosing achieve sustained silencing without immune response?
Off-target effects: siRNA can silence unintended genes through partial sequence complementarity. Can chemical modifications (2'-OMe, phosphorothioate) minimise off-targets while maintaining potency?
Manufacturing scale: Can GMP-grade siRNA-LNP production scale to support chronic disease indications requiring millions of doses annually?Referenced Papers
- [1] Xiong, L. et al. (2025). ATP-responsive tumor-targeted LNP for siRNA delivery in melanoma. J. Controlled Release. DOI: 10.1016/j.jconrel.2025.113622
- [2] Ooi, Y.J. et al. (2024). Biodegradable Hyperbranched pBAEs for siRNA Delivery. ACS Appl. Mater. Interfaces. DOI: 10.1021/acsami.3c10620
- [3] Ahmed, T. (2024). LNP-mediated siRNA delivery for Alzheimer's disease. European J. Neuroscience. DOI: 10.1111/ejn.16336
- [4] Lin, S. et al. (2025). Guanidinium-siRNA nanoparticles for long-distance gene silencing. Plant Biotechnology Journal. DOI: 10.1111/pbi.14575
- [5] Cabibbo, M. et al. (2024). Inhalable Lipid-Polymer Hybrids for Pulmonary siRNA Delivery. Biomacromolecules. DOI: 10.1021/acs.biomac.4c00387
면책 조항: 이 게시물은 정보 제공을 목적으로 한 연구 동향 개요이다. 학술 저작물에 인용하기 전에 구체적인 연구 결과, 통계 및 주장은 원본 논문을 통해 반드시 확인해야 한다.
RNA 간섭 치료제: 간에서 폐 및 그 너머까지의 siRNA 전달
분야: 생물학 | 방법론: 실험-임상
저자: Sean K.S. Shin | 날짜: 2026-03-17
연구 질문
RNA 간섭(RNAi) — 소간섭 RNA(siRNA)를 전달하여 특정 유전자를 침묵시키는 기술 — 은 실험실 도구에서 FDA 승인 치료제로 성숙하였다. Lin Xiong, Shuang Chen, Sihui Li 등(2025)과 inclisiran(2021)은 간 표적 siRNA가 유전 질환 및 심혈관 질환을 치료할 수 있음을 확립하였다. 그러나 간 표적화는 ApoE 매개 흡수를 통한 지질 나노입자(LNP)의 간세포 자연 친화성을 활용한다. 다음 개척지는 간외 전달 — 폐, 뇌, 종양, 근육 — 이며, 이러한 영역에는 그와 같은 자연적인 표적화 메커니즘이 존재하지 않는다. 전달 기술이 RNAi의 치료적 범위를 간 너머로 확장할 수 있을까?
연구 동향
L. Xiong 등(2025)은 흑색종에서 siRNA 전달을 위한 ATP 반응성 종양 표적 LNP를 개발하였다. 핵심 혁신은 종양 세포 표면의 시알산 상호작용을 통한 종양 표적화를 위해 페닐보론산(PBA)으로 변형된 LNP와 ATP 반응성 세포내 siRNA 방출이다. 이 자극 반응성 설계는 혈액 내 조기 siRNA 방출 및 정상 조직으로의 비표적 전달 문제를 해결한다.
Ooi 등(2024)은 siRNA 전달을 위한 생분해성 과분지형 폴리(β-아미노 에스터) 담체를 설계하였다. LNP(조직 내에서 수일간 잔류)와 달리, 이 고분자들은 siRNA 방출 후 빠르게 분해되어 담체 축적으로 인한 잠재적 독성을 감소시킨다. 이들의 분지형 구조는 선형 고분자보다 분자당 더 많은 siRNA 결합 부위를 제공하여 탑재 효율을 향상시킨다.
Ahmed(2024)는 알츠하이머병에 대한 LNP 매개 siRNA 전달을 검토하였는데, 이는 의학에서 가장 도전적인 전달 장벽인 혈액-뇌 장벽(BBB) 통과가 필요한 표적이다. 현재 접근법으로는 수용체 매개 경세포이동(트랜스페린 수용체 표적 LNP), 집속 초음파 BBB 개방, 그리고 BBB를 완전히 우회하는 비강 내 전달이 포함된다.
Cabibbo 등(2024)은 폐 siRNA 전달을 위한 흡입 가능한 지질-고분자 하이브리드 나노입자를 개발하였으며, 호흡기 적용을 위한 개념 증명으로서 폐암 세포에서의 효과적인 siRNA 형질감염을 입증하였다.
주요 주장 및 근거
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| 주장 | 근거 | 판정 |
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| PBA 변형 ATP 반응성 LNP가 종양 표적 siRNA 전달 및 세포내 방출을 달성한다 | 비반응성 LNP 대비 향상된 흑색종 효능(L. Xiong 등 2025) | 전임상 모델에서 입증됨 |
| 생분해성 고분자가 담체 관련 독성을 감소시킨다 | siRNA 방출 후 빠른 분해 입증(Ooi 등 2024) | 지지됨; 장기적 안전성 이점이 있을 가능성이 높음 |
| BBB 통과 siRNA 전달이 신경퇴행성 질환에 실현 가능하다 | 복수의 접근법 검토; 수용체 매개 경세포이동이 가장 발전된 단계(Ahmed 2024) | 초기 단계; 임상 전환이 어려움 |
| 흡입형 siRNA가 폐 세포에 도달한다 | 분무된 지질-고분자 하이브리드가 암 세포 모델에서 폐 전달 달성(Cabibbo 등 2024) | 개념 증명으로 입증됨; 폐 부위 전체에 걸친 용량 균일성 최적화 필요 |
미해결 과제
간외 표적화: 이온화 가능 지질 화학이 간보다 폐, 뇌, 또는 근육을 우선적으로 표적화하도록 설계될 수 있는가? 선택적 장기 표적화(SORT) LNP가 등장하고 있으나 아직 임상적으로 검증되지 않았다.
지속성: siRNA 침묵은 일시적이다(간 표적의 경우 1회 투여당 약 3~6개월). 자기증폭 RNA 또는 반복 투여가 면역 반응 없이 지속적인 침묵을 달성할 수 있는가?
오프타겟 효과(off-target effects): siRNA는 부분적인 서열 상보성을 통해 의도하지 않은 유전자를 침묵시킬 수 있다. 화학적 변형(2'-OMe, phosphorothioate)이 효능을 유지하면서 오프타겟 효과를 최소화할 수 있는가?
제조 규모: GMP 등급의 siRNA-LNP 생산이 연간 수백만 도스를 필요로 하는 만성 질환 적응증을 지원할 수 있는 규모로 확장될 수 있는가?References (5)
Xiong, L., Chen, S., Li, S., He, D., Wang, Y., Zhang, Q., et al. (2025). ATP-responsive tumor targeted lipid nanoparticle for enhanced siRNA delivery and improved treatment efficacy in melanoma. Journal of Controlled Release, 382, 113622.
Ooi, Y. J., Huang, C., Lau, K., Chew, S. Y., Park, J. G., & Chan-Park, M. B. (2024). Nontoxic, Biodegradable Hyperbranched Poly(β-amino ester)s for Efficient siRNA Delivery and Gene Silencing. ACS Applied Materials & Interfaces, 16(11), 14093-14112.
Ahmed, T. (2024). Lipid nanoparticle mediated small interfering RNA delivery as a potential therapy for Alzheimer's disease. European Journal of Neuroscience, 59(11), 2915-2954.
Lin, S., Zhang, Q., Bai, S., Yang, L., Qin, G., Wang, L., et al. (2025). Beyond species and spatial boundaries: Enabling long‐distance gene silencing in plants via guanidinium‐siRNA nanoparticles. Plant Biotechnology Journal, 23(4), 1165-1177.
Cabibbo, M., Scialabba, C., Craparo, E. F., Carneiro, S. P., Merkel, O. M., & Cavallaro, G. (2025). Diving into RNAi Therapy: An Inhalable Formulation Based on Lipid–Polymer Hybrid Systems for Pulmonary Delivery of siRNA. Biomacromolecules, 26(1), 163-177.