The central obstacle in tissue engineering has remained consistent for two decades: engineered tissues thicker than approximately 200 micrometers cannot sustain cell viability through passive diffusion alone. They require internal vascularization—perfusable channels that deliver nutrients and oxygen to cells deep within the construct. A study in Science Advances by Shiwarski et al. (2025) presents a platform that addresses this challenge using an advanced form of freeform reversible embedding of suspended hydrogels (FRESH) bioprinting. Their collagen-based high-resolution internally perfusable scaffolds (CHIPS), integrated with a vascular and perfusion organ-on-a-chip reactor (VAPOR), demonstrate glucose-responsive insulin secretion in a pancreatic-like construct—moving from structural achievement toward functional tissue engineering.

The Research Landscape

The Vascularization Problem

Organ-on-a-chip and microfluidic systems have substantially improved the physiological relevance of in vitro models. However, most current platforms rely on polydimethylsiloxane (PDMS) or other synthetic materials that impose constraints: non-native mechanical properties, limited geometric complexity, and inability to undergo cell-driven remodeling into functional tissues. The material itself becomes the limiting factor.

Biological materials—particularly collagens—avoid these limitations but are difficult to 3D print with precision. Collagen solutions are liquid at room temperature and gel slowly, making them incompatible with conventional layer-by-layer printing in air. The FRESH technique, first developed by the Feinberg laboratory, solves this by printing collagen within a thermoreversible gelatin microparticle support bath that holds the printed structure in place during gelation.

What CHIPS Achieves

Shiwarski et al. advance FRESH bioprinting in several specific ways:

Improved print fidelity. The study reports enhanced resolution that enables fabrication of internally perfusable channels within collagen scaffolds. These channels are not simple tubes punched through a solid block; they are printed as integral features of the construct geometry, with controlled diameter, branching, and connectivity.

Size-dependent molecular permeability. Perfused molecules diffuse from the channels into the surrounding scaffold at rates that depend on molecular size and channel geometry. This is functionally important: it means the scaffold can deliver nutrients to cells at controlled rates, mimicking the size-selective permeability of biological capillaries.

Multi-material bioprinting. The platform supports simultaneous printing of different ECM compositions and cell types within a single construct. This spatial patterning capability is essential for creating tissues with organized cellular architecture rather than homogeneous cell distributions.

Functional demonstration. The most compelling result is a pancreatic-like CHIPS construct that contains insulin-secreting cells and develops vascular endothelial cadherin-positive (VE-cadherin⁺) vascular-like networks. This construct responds to glucose stimulation with insulin secretion—a functional output that goes beyond structural mimicry.

The FRESH Bioprinting Ecosystem

The CHIPS work builds on a maturing body of FRESH-based research. Moss et al. (2024) demonstrated FRESH bioprinting of collagen types I, II, and III, expanding the range of ECM proteins that can be printed and enabling tissue-specific material selection. Wu et al. (2023) optimized FRESH parameters to improve 3D bioprinting capabilities, systematically characterizing how support bath properties affect print quality.

Kontakis et al. (2025) applied FRESH to trabecular-bone mimicking scaffolds, showing that the technique can reproduce complex porous architectures relevant to bone repair. Chaurasia et al. (2024) extended FRESH to chitosan-based bioinks, demonstrating that the embedded printing approach generalizes beyond collagen to other hydrogel systems.

Chen et al. (2023) developed a variant of FRESH bioprinting that enables tunable elastic modulus and porosity in complex biological structures, providing additional design parameters for tissue engineers.

Complementary Approaches

The broader bioprinting field is pursuing vascularization through multiple strategies. Xing et al. (2025) provide a comprehensive review of 3D bioprinting technologies for cell-laden constructs, noting that FRESH represents one of several promising approaches including sacrificial templating, coaxial printing, and self-assembly methods.

Stang et al. (2025) used FRESH to engineer skeletal muscle tissue with complex multipennate myofiber architectures, demonstrating that the technique can achieve the geometric complexity required for muscle—a tissue type with stringent alignment requirements.

Critical Analysis: Claims and Evidence

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Claim	Evidence	Verdict
CHIPS achieves internally perfusable collagen scaffolds	Confocal imaging, perfusion testing, molecular permeability measurements	✅ Supported — multiple characterization methods confirm perfusability
Multi-material bioprinting controls 3D spatial patterning	Fluorescent imaging of distinct materials within single constructs	✅ Supported — spatial control demonstrated at relevant length scales
Pancreatic CHIPS secretes insulin in response to glucose	Glucose-stimulated insulin secretion assay	✅ Supported — functional output measured, though magnitude not compared to native tissue
VE-cadherin⁺ vascular-like networks form within the construct	Immunostaining for VE-cadherin	✅ Supported — network formation confirmed, but connectivity and perfusability of these networks not fully characterized
Platform is suitable for disease modeling and cell replacement therapy	Stated as future application	⚠️ Not yet demonstrated — logical next step but requires validation

Open Questions

Long-term culture stability: How do CHIPS constructs behave over weeks to months of continuous perfusion? Do the collagen channels maintain structural integrity, or do they remodel in ways that compromise perfusion?

Scale-up to organ dimensions: The demonstrated constructs are small. Can CHIPS be scaled to organ-relevant sizes (centimeters) while maintaining channel patency and cell viability throughout?

Immune compatibility: Collagen is generally biocompatible, but implanted constructs will encounter immune responses. How do CHIPS constructs perform in immunocompetent animal models?

Reproducibility and manufacturing: FRESH bioprinting requires specialized equipment and expertise. What is the construct-to-construct variability, and can the process be standardized for clinical manufacturing?

Functional maturation: The glucose-responsive insulin secretion is a promising functional readout, but how does it compare quantitatively to native pancreatic islet function? Is the response sufficient for therapeutic applications?

What This Means for the Field

CHIPS and VAPOR represent a meaningful step in tissue engineering: the transition from bioprinted structures that look like tissue to bioprinted structures that function like tissue. The glucose-responsive insulin secretion demonstrates that internally perfused collagen scaffolds can support not just cell survival but coordinated cellular function. The combination of FRESH bioprinting's geometric precision with multi-material capabilities opens design space for engineering tissues with organized cellular architecture.

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면책 조항: 이 게시물은 정보 제공 목적의 연구 동향 개요이다. 인용된 특정 연구 결과, 통계, 주장은 학술 연구에서 인용하기 전에 원본 논문과 대조하여 확인해야 한다.

CHIPS와 VAPOR: 콜라겐 기반 3D 바이오프린팅으로 내부 관류 가능한 조직 스캐폴드 구현

조직공학에서 20년간 지속된 핵심 과제는 일관되게 남아 있다. 두께가 약 200마이크로미터를 초과하는 공학적 조직은 수동 확산만으로는 세포 생존성을 유지할 수 없다. 이러한 조직은 내부 혈관화—구조물 깊은 곳의 세포에 영양분과 산소를 공급하는 관류 가능한 채널—를 필요로 한다. Science Advances에 게재된 Shiwarski et al.(2025)의 연구는 고급 형태의 현탁 하이드로겔 자유형 가역적 임베딩(freeform reversible embedding of suspended hydrogels, FRESH) 바이오프린팅을 활용하여 이 과제를 해결하는 플랫폼을 제시한다. 혈관 및 관류 장기-온-어-칩 반응기(vascular and perfusion organ-on-a-chip reactor, VAPOR)와 통합된 콜라겐 기반 고해상도 내부 관류 가능 스캐폴드(collagen-based high-resolution internally perfusable scaffolds, CHIPS)는 췌장 유사 구조물에서 포도당 반응성 인슐린 분비를 구현함으로써, 구조적 성과를 넘어 기능적 조직공학으로 나아가고 있음을 보여준다.

연구 현황

혈관화 문제

장기-온-어-칩(organ-on-a-chip) 및 미세유체(microfluidic) 시스템은 시험관 내(in vitro) 모델의 생리적 관련성을 크게 향상시켰다. 그러나 현재 대부분의 플랫폼은 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane, PDMS)이나 기타 합성 소재에 의존하며, 이는 몇 가지 제약을 수반한다. 즉, 비자연적인 기계적 특성, 제한된 기하학적 복잡성, 그리고 세포 주도 리모델링을 통한 기능적 조직으로의 전환 불가능성이다. 소재 자체가 제한 요인이 된다.

생물학적 소재—특히 콜라겐—는 이러한 한계를 피할 수 있지만, 정밀하게 3D 프린팅하기가 어렵다. 콜라겐 용액은 실온에서 액체 상태이며 천천히 겔화되어, 기존의 대기 중 층별 프린팅 방식과 호환되지 않는다. Feinberg 연구실이 처음 개발한 FRESH 기법은 열가역성 젤라틴 마이크로입자 지지 배스(support bath) 내에서 콜라겐을 프린팅함으로써 이 문제를 해결한다. 이 배스는 겔화 과정에서 프린팅된 구조물을 제자리에 고정한다.

CHIPS의 성과

Shiwarski et al.은 여러 구체적인 측면에서 FRESH 바이오프린팅을 발전시켰다.

향상된 프린팅 정밀도. 이 연구는 콜라겐 스캐폴드 내에 내부 관류 가능한 채널을 제작할 수 있는 향상된 해상도를 보고한다. 이 채널은 단순히 고체 블록에 구멍을 뚫은 단순 관이 아니라, 직경과 분기, 연결성이 제어된 채로 구조물 기하학의 통합적 구성 요소로서 프린팅된다.

분자 크기 의존적 투과성. 관류된 분자는 분자 크기와 채널 기하학에 따른 속도로 채널에서 주변 스캐폴드로 확산된다. 이는 기능적으로 중요한 의미를 갖는다. 즉, 스캐폴드가 생물학적 모세혈관의 크기 선택적 투과성을 모방하여 세포에 제어된 속도로 영양분을 전달할 수 있음을 의미한다.

다중 소재 바이오프린팅. 이 플랫폼은 단일 구조물 내에서 서로 다른 세포외기질(ECM) 조성과 세포 유형을 동시에 프린팅하는 것을 지원한다. 이러한 공간적 패터닝 능력은 균질한 세포 분포가 아닌 조직화된 세포 구조를 갖춘 조직을 만드는 데 필수적이다.

기능적 구현. 가장 주목할 만한 결과는 인슐린 분비 세포를 포함하고 혈관 내피 카드헤린 양성(vascular endothelial cadherin-positive, VE-cadherin⁺) 혈관 유사 네트워크를 발달시키는 췌장 유사 CHIPS 구조물이다. 이 구조물은 포도당 자극에 반응하여 인슐린을 분비하는데, 이는 구조적 모방을 넘어선 기능적 결과물이다.

FRESH 바이오프린팅 생태계

FRESH 기반 연구의 발전

CHIPS 연구는 성숙해가는 FRESH 기반 연구 성과들 위에 구축된다. Moss et al. (2024)은 콜라겐 I형, II형, III형의 FRESH 바이오프린팅을 시연하여, 프린팅 가능한 ECM 단백질의 범위를 확장하고 조직별 맞춤 재료 선택을 가능하게 하였다. Wu et al. (2023)은 FRESH 매개변수를 최적화하여 3D 바이오프린팅 역량을 향상시키고, 지지 배스(support bath)의 특성이 프린팅 품질에 미치는 영향을 체계적으로 규명하였다.

Kontakis et al. (2025)은 FRESH를 해면골(trabecular bone) 모사 스캐폴드에 적용하여, 이 기법이 골 수복에 관련된 복잡한 다공성 구조를 재현할 수 있음을 보였다. Chaurasia et al. (2024)은 FRESH를 키토산 기반 바이오잉크로 확장하여, 임베디드 프린팅 방식이 콜라겐을 넘어 다른 하이드로겔 시스템에도 일반화될 수 있음을 입증하였다.

Chen et al. (2023)은 복잡한 생물학적 구조에서 탄성 계수와 기공률을 조절 가능하게 하는 FRESH 바이오프린팅의 변형 기법을 개발하여, 조직공학자들에게 추가적인 설계 매개변수를 제공하였다.

상보적 접근법

보다 넓은 바이오프린팅 분야에서는 혈관화를 위한 다양한 전략을 추구하고 있다. Xing et al. (2025)은 세포 탑재 구조체를 위한 3D 바이오프린팅 기술에 대한 포괄적인 리뷰를 제공하며, FRESH가 희생 템플릿(sacrificial templating), 동축 프린팅(coaxial printing), 자가조립(self-assembly) 방법을 포함한 여러 유망한 접근법 중 하나임을 언급하였다.

Stang et al. (2025)은 FRESH를 이용하여 복잡한 다우형(multipennate) 근섬유 구조를 지닌 골격근 조직을 제작하였으며, 이 기법이 정밀한 정렬 요건이 요구되는 조직 유형인 근육에 필요한 기하학적 복잡성을 구현할 수 있음을 시연하였다.

비판적 분석: 주장과 근거

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주장	근거	판정
CHIPS가 내부 관류 가능한 콜라겐 스캐폴드를 구현한다	공초점 영상, 관류 시험, 분자 투과성 측정	✅ 지지됨 — 다수의 특성 분석 방법으로 관류 가능성 확인
다중 재료 바이오프린팅이 3D 공간적 패터닝을 제어한다	단일 구조체 내 서로 다른 재료의 형광 영상	✅ 지지됨 — 관련 길이 척도에서 공간적 제어 시연
췌장 CHIPS가 포도당 자극에 반응하여 인슐린을 분비한다	포도당 자극 인슐린 분비 분석	✅ 지지됨 — 기능적 출력이 측정되었으나, 분비량이 정상 조직과 비교되지 않음
VE-cadherin⁺ 혈관 유사 네트워크가 구조체 내에 형성된다	VE-cadherin 면역염색	✅ 지지됨 — 네트워크 형성이 확인되었으나, 이 네트워크의 연결성과 관류 가능성은 완전히 규명되지 않음
플랫폼이 질환 모델링 및 세포 대체 치료에 적합하다	향후 응용으로 기술됨	⚠️ 아직 시연되지 않음 — 논리적인 다음 단계이나 검증이 필요함

미해결 과제

장기 배양 안정성: CHIPS 구조체는 지속적인 관류 하에 수 주에서 수 개월에 걸쳐 어떻게 거동하는가? 콜라겐 채널이 구조적 무결성을 유지하는가, 아니면 관류를 저해하는 방식으로 리모델링되는가?

장기 크기로의 확장: 시연된 구조체는 소형이다. CHIPS를 장기 관련 크기(센티미터 단위)로 확장하면서 채널 개통성과 세포 생존성을 전반적으로 유지할 수 있는가?

면역 적합성: 콜라겐은 일반적으로 생체적합성이 있으나, 이식된 구조체는 면역 반응에 노출될 것이다. CHIPS 구조체는 면역능력이 있는 동물 모델에서 어떤 성능을 보이는가?

재현성 및 제조: FRESH 바이오프린팅은 전문 장비와 전문 지식을 요구한다. 구조체 간 변동성은 어느 정도이며, 임상 제조를 위해 공정을 표준화할 수 있는가?

기능적 성숙: 포도당 반응성 인슐린 분비는 유망한 기능적 판독값이지만, 정상 췌장 섬세포 기능과 정량적으로 어떻게 비교되는가? 치료적 응용을 위해 충분한 반응인가?

이것이 분야에 의미하는 바

CHIPS와 VAPOR는 조직 공학에서 의미 있는 진전을 나타낸다: 조직처럼 보이는 바이오프린팅 구조물에서 조직처럼 기능하는 바이오프린팅 구조물로의 전환이다. 포도당 반응성 인슐린 분비는 내부 관류 콜라겐 스캐폴드가 단순한 세포 생존뿐만 아니라 조율된 세포 기능도 지원할 수 있음을 입증한다. FRESH 바이오프린팅의 기하학적 정밀성과 다중 재료 기능의 결합은 조직화된 세포 구조를 갖춘 조직 공학을 위한 설계 공간을 열어준다.

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