The Question

The human genome contains ~20,000 protein-coding genes, yet the proteome comprises over 100,000 distinct proteins. Alternative splicing (AS) — the process by which different exon combinations are included or excluded from mature mRNA — is the primary mechanism generating this diversity. Over 95% of multi-exon human genes undergo AS, and aberrant splicing has been implicated in cancer, neurodegeneration, autoimmune disease, and metabolic disorders. Can splicing be therapeutically targeted, and what has the success of nusinersen (Spinraza) for spinal muscular atrophy taught the field?

Landscape

Tao et al. (2024) in Signal Transduction and Targeted Therapy, published a landmark review of AS and RNA-binding proteins (RBPs) in health and disease. They catalogued how RBPs (SR proteins, hnRNPs, RBFOX, MBNL, NOVA families) act as trans-acting splicing regulators whose expression, localisation, or post-translational modification changes in disease states, leading to global splicing reprogramming. Their review identified >300 disease-associated splicing events across cancer, neurological, and cardiovascular diseases.

Bao et al. (2024) examined a less-studied regulatory layer: RNA secondary structure. Pre-mRNA folding can sequester splice sites, expose enhancer/silencer elements, or create binding platforms for RBPs. They reviewed how mutations that alter RNA structure (without changing primary sequence at splice sites) can cause disease by redirecting splicing — a mechanism invisible to conventional mutation annotation pipelines.

Liu et al. (2025) demonstrated a circular RNA (circCNOT6L) that modulates AS of SLC7A11 via the splicing factor SRSF2 in prostate cancer, conferring ferroptosis resistance and promoting metastasis. This finding connects three RNA biology frontiers: circular RNAs, alternative splicing, and ferroptosis.

Key Claims & Evidence

Open Questions

Referenced Papers

• [1] Tao, Y. et al. (2024). Alternative splicing and related RNA binding proteins in human health and disease. Signal Transduction and Targeted Therapy, 9, 26. DOI: 10.1038/s41392-024-01734-2
• [2] Bao, N. et al. (2024). RNA structure in alternative splicing regulation: from mechanism to therapy. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. DOI: 10.3724/abbs.2024119
• [3] Liu, J. et al. (2025). CircCNOT6L modulates alternative splicing of SLC7A11 via SRSF2 for ferroptosis resistance. Experimental & Molecular Medicine. DOI: 10.1038/s12276-025-01540-y
• [4] Li, Y. & Kou, S. (2025). A Ralstonia Effector Targets SR34a to Reprogram Alternative Splicing. Plants, 14(4), 534. DOI: 10.3390/plants14040534
• [5] Huang, Y. et al. (2025). PQBP1-dependent alternative RNA splicing in diet-induced cognitive impairment. bioRxiv. DOI: 10.1101/2025.06.02.657545

면책 조항: 이 게시물은 정보 제공 목적의 연구 동향 개요이다. 학술 연구에서 인용하기 전에 구체적인 연구 결과, 통계 및 주장은 원본 논문과 대조하여 검증해야 한다.

질병에서의 선택적 스플라이싱: 하나의 유전자가 잘못된 단백질을 만들 때

분야: 생물학 | 방법론: 실험-계산

저자: Sean K.S. Shin | 날짜: 2026-03-17

연구 질문

인간 게놈은 약 20,000개의 단백질 코딩 유전자를 포함하지만, 프로테옴(proteome)은 100,000개 이상의 서로 다른 단백질로 구성된다. 선택적 스플라이싱(AS, Alternative Splicing) — 성숙한 mRNA에 서로 다른 엑손(exon) 조합이 포함되거나 제외되는 과정 — 은 이러한 다양성을 생성하는 주요 메커니즘이다. 다중 엑손 인간 유전자의 95% 이상이 AS를 거치며, 비정상적인 스플라이싱은 암, 신경퇴행성 질환, 자가면역 질환, 대사 질환과 연관된 것으로 알려져 있다. 스플라이싱을 치료적으로 표적화할 수 있는가, 그리고 척수성 근위축증(SMA)에 대한 누시너센(nusinersen, Spinraza)의 성공은 이 분야에 무엇을 가르쳐 주었는가?

연구 동향

Tao et al. (2024)은 Signal Transduction and Targeted Therapy에 건강과 질환에서의 AS 및 RNA 결합 단백질(RBP, RNA-binding protein)에 관한 획기적인 리뷰를 발표하였다. 이들은 RBP(SR 단백질, hnRNP, RBFOX, MBNL, NOVA 패밀리)가 어떻게 트랜스 작용(trans-acting) 스플라이싱 조절자로 기능하는지 정리하였으며, 질환 상태에서 이들의 발현, 국소화, 또는 번역 후 변형이 변화하여 전반적인 스플라이싱 재프로그래밍을 유발한다고 설명하였다. 해당 리뷰는 암, 신경 질환, 심혈관 질환에 걸쳐 300개 이상의 질환 관련 스플라이싱 사건을 목록화하였다.

Bao et al. (2024)은 덜 연구된 조절 층위인 RNA 이차 구조를 분석하였다. pre-mRNA 접힘은 스플라이스 부위를 격리하거나, 인핸서/사일런서 요소를 노출시키거나, RBP의 결합 플랫폼을 형성할 수 있다. 이들은 RNA 구조를 변화시키는 돌연변이(스플라이스 부위의 1차 서열을 변경하지 않는)가 스플라이싱 방향을 전환함으로써 질환을 유발하는 방식을 리뷰하였는데, 이는 기존 돌연변이 주석 파이프라인에서는 식별되지 않는 메커니즘이다.

Liu et al. (2025)은 전립선암에서 스플라이싱 인자 SRSF2를 통해 SLC7A11의 AS를 조절하는 원형 RNA(circCNOT6L)를 규명하였으며, 이것이 페롭토시스(ferroptosis) 저항성을 부여하고 전이를 촉진함을 보였다. 이 발견은 원형 RNA, 선택적 스플라이싱, 페롭토시스라는 세 가지 RNA 생물학 분야의 최전선을 연결한다.

주요 주장 및 근거

미해결 질문